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得益于离子束的倒转深度剂量分布特征，离子束调强放射治疗技术在为靶区提供高度适形剂量分布的同时，能够减少其周围正常组织的受照剂量[1]。然而，在实际治疗过程中调强放疗技术产生的剂量分布容易受各种不确定性因素的影响，导致患者实际接受的剂量分布与计划的剂量分布出现偏差。研究表明，不确定性因素的主要来源包括患者摆位不确定性、与剂量计算有关的射程不确定性[2–4]。其中，摆位不确定性主要与治疗过程中患者摆位和照射束流位置偏差有关。射程不确定性主要与患者组织结构变化(如肿瘤变小、患者体重下降等)以及由CT值转换为阻止本领而产生的误差等有关[5-6]。为了减少不确定性因素对治疗计划中剂量分布的影响，传统光子治疗主要采用外放临床靶区(CTV)形成计划靶区(PTV)的方法来保证靶区获得足够的剂量，然而该方法在离子束调强放疗技术中仍存在局限性，即难以精确考虑射程和摆位偏差带来的剂量变化[7]。
针对上述问题，基于CTV的鲁棒优化方法[8]被引入到离子束调强放射治疗计划中，用来补偿射程和摆位等误差，从而得到较为理想的治疗计划方案。国外学者提出了若干鲁棒优化模型，大致可分为两类：最差场景优化模型和概率组合优化模型。最差场景优化模型要求在优化过程中取出每个体素在所有场景下最差的一个剂量值，从而得到一个最差剂量分布，并将其带入目标函数中进行最小化计算[9-10]。概率组合优化模型则是将所有场景下的剂量分布及其出现的概率带入目标函数进行最小化计算[11]。此前，一些学者基于不同鲁棒优化模型将射程和摆位不确定性因素纳入质子调强放射治疗(IMPT)中，结果表明，与基于PTV的常规优化方法相比，鲁棒优化方法减少了射程和摆位误差对靶区和危及器官(OAR)物理吸收剂量的影响，有效提高了计划的鲁棒性[12–16]。
相对生物学效应(RBE)是一个复杂的变量，表示导致相同生物学效应终点时，参考射线与待测射线所需剂量的比值。RBE值取决于众多因素，包括分次数量、传能线密度(Linear Energy Transfer，LET)、组织类型以及组织特征参数(
$\alpha / \beta $ )等[17]。在碳离子放射治疗中，RBE值对物理和生物参数的依赖程度更加复杂，所以在治疗计划中常采用复杂的模型来描述$ \mathrm{R}\mathrm{B}\mathrm{E} $ 的分布。目前，已有学者提出了用于减少不确定性因素对质子生物学效应影响的鲁棒优化方法。Bai等[18]通过比较基于PTV的常规优化、最差场景鲁棒优化以及考虑生物学效应的鲁棒优化方法发现，考虑生物学效应的鲁棒优化方法不仅能减少CTV和OAR的生物剂量变化，还能够减少OAR的生物剂量热点。Liu等[19]提出了LET引导的鲁棒优化方法，并将其与最差场景鲁棒优化方法相比，前者在保证物理吸收剂量和计划鲁棒性的同时，有效降低了OAR的高LET值。An等[20]则提出在最差场景鲁棒优化算法中加入OAR区域的LET惩罚项，实现在保证计划质量的前提下有效降低OAR区域的LET值。目前，有关基于生物学效应鲁棒优化方法的相关研究均是以质子为主，而与碳离子相关的研究则非常少。因此，本文提出一种基于RBE混合束模型的RBE加权剂量鲁棒优化方法，通过制定针对物理吸收剂量和RBE加权剂量的两套碳离子束治疗计划，比较在射程和摆位误差影响下鲁棒优化方法与基于PTV的常规优化方法所产生的剂量分布及生物学效应，并评估计划的鲁棒性。
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参照Unkelbach[11]采用的C型靶体对鲁棒优化方法进行验证研究。如图1所示，该靶体几何呈半圆环柱体，外半径为40 mm，内半径为18 mm，长40 mm。内包裹危及器官OAR，呈半径15 mm，长40 mm的圆柱体。本文采用三个固定角度的照射野，分别为
$ {0} $ °，$ {90} $ °和${180} $ °。
本文采用GATE v8.2/GEANT4-10-05-patch-01模拟平台，模拟的物理过程调用了QGSP_ BERT_HP_EMY强子物理模拟包。基于该平台计算了47个碳离子束对应水模体中的积分深度剂量曲线、横向束斑尺寸深度变化曲线及LET随深度变化的曲线，能量层间隔设置为
$ 4\;\mathrm{ }\mathrm{m}\mathrm{m} $ ，剂量网格大小为$ 2\;{\rm{mm}}\times 2\;\mathrm{ }\mathrm{ }\mathrm{ }\mathrm{ }\mathrm{m}\mathrm{m}\times 2\;\mathrm{ }\mathrm{m}\mathrm{m} $ ，并将CTV外扩4 mm形成PTV，相应的总体素点个数为11 781，射束点个数为21 630。$ {0} $ °和$ {180} $ °照射野分别采用不同能量的碳离子笔形束进行照射：$ {0} $ °射野采用的能量范围为181.17~288.67 MeV/u；$ {180} $ °射野采用的能量范围为238.63~334.14 MeV/u；对于$ {90} $ °照射野而言，能量范围为238.63~292.96 MeV/u。在剂量计算上，采用本课题组内部研发的剂量计算引擎[21]及广泛应用于商用治疗计划系统(Treatment Planning System，TPS)的笔形束算法。此外，本文采用了共轭梯度优化算法(CG)求解权重最优解，该算法首先初始化射束点权重，计算所有不确定性场景下的剂量分布并进行迭代计算，直至优化结果满足剂量要求后输出射束点权重，共轭梯度优化算法流程如图2所示。
图2中，n表示变量个数，k为迭代次数，
${d}^{\,k}$ 为第k次搜索方向，$ \lambda $ 为搜索步长。使用共轭梯度法求最优解时，首先确定搜索方向和步长，更新一次权重变量，判断当前目标函数值与上一次迭代目标函数值大小，如果目标函数值增加，则更新步长，重新计算权重，更新目标函数值，此处设置为最大更新次数为5。反之，则计算梯度，并判断收敛条件是否满足，如果不满足收敛条件，则继续更新搜索方向和权重变量，若满足收敛条件，输出射束点权重最终值。 -
日本国立放射科学研究所(NIRS)的Kanai等[22]针对碳离子被动式扫描技术建立了一套根据LET确定碳离子束RBE的混合束模型，该模型有效地解决了碳离子束治疗技术刚起步时面临的RBE计算困难的问题，并且在后续的一系列碳离子临床治疗中发挥重要作用。以人类唾液腺肿瘤HSG细胞为代表，通过对辐射生物学实验测量得到的LQ模型[23]参数(
$\alpha / \beta $ )进行拟合，得到了单能离子束中$\alpha $ 和$\beta $ 随LET平均值变化的曲线，并将这些值转换为扩展Bragg峰(SOBP)中不同深度x处的有效值$ {\alpha }_{\mathrm{m}\mathrm{i}\mathrm{x}}\left(x\right) $ 和$ {\beta }_{\mathrm{m}\mathrm{i}\mathrm{x}}\left(x\right) $ ，如式(1~2)所示。将RBE常规表达式[24]作为一个函数进行计算，如式(3)所示。式中：
$ {\alpha }_{x} $ 和$ {\beta }_{x} $ 分别为参考射线参数，其值为0.331 22$ {\mathrm{G}\mathrm{y}}^{-1} $ 和0.0592 63$ {\mathrm{G}\mathrm{y}}^{-2}；{d}_{j} $ 代表第$ j $ 个笔形束在x深度处的剂量贡献；$ {w}_{j} $ 代表第$ j $ 个笔形束对应的权重大小；$ {D}^{\mathrm{p}\mathrm{h}\mathrm{y}} $ 代表每个体素点对应的物理吸收剂量，如式(4)所示：$ {N}_{\mathrm{s}\mathrm{p}\mathrm{o}\mathrm{t}} $ 表示射束点的总数；剂量计算矩阵$ {d}_{j} $ 表示射束点$ j $ 对体素点的剂量贡献，其会受射程与摆位不确定性因素的影响，并最终影响物理吸收剂量分布。因此，对于给定的碳离子吸收剂量，通过RBE可以计算得到每个体素点对应的RBE加权剂量(亦称为生物剂量)
$ {D}^{\mathrm{b}\mathrm{i}\mathrm{o}} $ ，如式(5)所示： -
建立针对不确定性的二次型目标函数表达式，只计算理想情况下的碳离子束剂量分布，优化目标函数如式(6)所示：
式中：i表示体素的序号；
${{D}_{\mathrm{C}\mathrm{T}\mathrm{V}},\,{D}_{\mathrm{O}\mathrm{A}\mathrm{R}\mathrm{s}},\,\rho }_{\mathrm{C}\mathrm{T}\mathrm{V}}$ 和$ {\rho }_{\mathrm{O}\mathrm{A}\mathrm{R}\mathrm{s}} $ 分别表示CTV的处方剂量、OAR的剂量限值及相应惩罚因子。CTV处方剂量设置为1.0 Gy，OAR剂量限值设置为0.3 Gy，两者的惩罚因子设置均设置为1.0。当$ {D}_{i} $ 满足${D}_{i}\geqslant {D}_{\mathrm{OARs}}$ 时，$ H\left({D}_{i}\right)=1 $ ，否则$ H\left({D}_{i}\right)=0 $ 。在临床治疗过程中，射程和摆位等不确定性因素会引起
$ {D}_{i} $ 发生改变，最终使得CTV和OAR的剂量分布发生偏差。鲁棒优化的主要思想是在逆向优化过程中便充分考虑这些不确定性因素，以减小其对剂量分布的影响。鲁棒优化的最优解在于，对所有可能出现的情况，使得约束条件均满足，并且使得最坏情况下的目标函数的函数值最优，本文采用的概率组合鲁棒模型见式(7)：式中：R代表射程和摆位不确定性集合，即总的扰动场景数；s代表不同场景，标称场景(理想情况)下s=0；
$ {p}_{s} $ 为s场景优化目标函数的权重，假设所有场景的初始权重一致，$ {p}_{s} $ 均设置为1；$ {D}_{i}^{s} $ 代表第s场景下体素点i对应的物理吸收剂量$ {D}^{\mathrm{p}\mathrm{h}\mathrm{y}} $ 或RBE加权剂量$ {D}^{\mathrm{b}\mathrm{i}\mathrm{o}} $ ，根据需要求解的剂量分布进行选择。 -
与基于PTV的常规优化计划相比，鲁棒优化充分考虑了不确定性因素的影响，但加入的不确定性因素越多，优化过程的计算时间便会越长。因此，现有研究通常会对实际情况进行适当的离散化处理。本文主要考虑射程和摆位误差，射程不确定性为
$ \pm 3 $ %，间隔3%；摆位不确定性在x、y、z方向上均为$ \pm 3\; \mathrm{m}\mathrm{m} $ ，离散为3 mm。基于PTV常规优化和鲁棒优化计算后，将每种场景下的剂量分布整理得到感兴趣区域的剂量体积直方图(DVH)，如图3所示，其中黑线代表标称场景下的剂量分布,深灰色阴影展示了考虑不确定性后治疗计划的鲁棒性，其范围越大，代表在不确定性因素影响下剂量变化越大，计划的敏感性越强，即鲁棒性越差。相关研究将CTV的$ \Delta {D}_{95{\text{%}} } $ 用作计划鲁棒性的评估指标[9]，本研究将CTV的$ \Delta {D}_{50{\text{%}} }\mathrm{、}\Delta {{D}}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 以及OAR的$ \Delta {D}_{5{\text{%}} }\mathrm{、}\Delta {D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 参数指标用来辅助鲁棒性评估，值越小，则表明计划的鲁棒性越好。将CTV的$ {D}_{95{\text{%}} }\mathrm{、}{D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 以及OAR的${{D}}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}}$ 用作标称场景下计划质量的评估指标，上述参数指标误差均为$ \pm 0.05 $ 。
计算物理吸收剂量分布时，射程不确定性为
$ \pm 3{\text{%}} $ 这2种场景,摆位不确定性为三维方向上$ \pm 3\;\mathrm{mm} $ 共6种场景，进行排列组合后共计12种场景，加上标称场景后总的场景数$ R=13 $ 。从图3和表1可以看出，与基于PTV的常规优化相比，采用鲁棒性优化方法后CTV和OAR的DVH阴影面积更加狭窄，且CTV的$ \Delta {D}_{95{\text{%}} }\mathrm{、} \Delta {D}_{50{\text{%}} } \mathrm{和}\Delta {D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 和OAR的$ \Delta {D}_{5{\text{%}} }\mathrm{、}\Delta {D}_{\mathrm{max}} $ 参数指标分别下降10.00、3.00、3.21、21.50和35.97 cGy，表明计划的鲁棒性得到了很好的提升。但鲁棒性优化后，标称场景下CTV的$ {D}_{95{\text{%}} } $ 指标从95.00 cGy降低到93.00 cGy，${D}_{\mathrm{max}} $ 指标从116.56 cGy上升到118.76 cGy，在一定程度上牺牲了标称场景下的计划质量。同时，OAR的$ {D}_{\mathrm{max}} $ 参数指标从65.38 cGy降低到58.99 cGy，说明鲁棒优化方法减少了标称场景下OAR的剂量热点。cGy 感兴趣区 剂量参数 常规优化 鲁棒优化 $ \Delta $值 临床靶体积 ${D}_{95{\text%}}$ 95.00 93.00 ↓2.00 $ {D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 116.56 118.76 ↑2.18 ${\Delta D}_{95{\text%}}$ 46.50 35.50 ↓10.00 ${\Delta D}_{50{\text%}}$ 4.00 1.00 ↓3.00 $ {\Delta D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 8.32 5.11 ↓3.21 危及器官 $ {D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 65.38 58.99 ↓6.40 ${\Delta D}_{5{\text%}}$ 70.50 49.00 ↓21.50 $ {\Delta D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 85.21 49.25 ↓35.97 ${D}_{95{\text%}}$表示95%靶区体积所接收的剂量，$\Delta {D}_{95\text{%} }$表示 D95%变化值，也称为 DVH band width。$ {\Delta D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $表示感兴趣区内接受的最大剂量。 计算RBE加权剂量(RWD)分布时，分别考虑射程不确定性2种场景和摆位不确定6种场景，加上标称场景后总的场景数R=9。从图4和表2可以看出，对第一种计划鲁棒性优化后，CTV和OAR的DVH阴影明显变窄，且CTV的
$ \Delta {D}_{95{\text{%}} }\mathrm{、}\Delta {D}_{50{\text{%}} }\mathrm{、}\Delta {D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 以及OAR的$ \Delta {D}_{5{\text{%}} }\mathrm{、} \Delta {D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 参数指标分别下降14.00、3.00、8.04、19.00和26.28 cGy(RBE)，说明基于RBE加权剂量的治疗计划鲁棒性得到了很好的提升，并且减少了OAR的剂量变化值，从而降低了OAR区域的生物学效应，进而降低了并发症风险。此外，鲁棒优化后CTV的$ {D}_{95{\text{%}} } $ 值没有发生变化，保证了标称场景下的剂量分布质量。虽然CTV的$ {D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 由117.69 cGy(RBE)增加了1.40 cGy(RBE)，但是对于CTV来说，是增加了对肿瘤靶区的生物学效应，更有利于杀死肿瘤细胞，增强了治疗效果。OAR的$ {D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 参数指标从55.94 cGy(RBE)降低到55.84 cGy (RBE)，说明鲁棒优化后并没有对标称场景下的OAR区域造成生物剂量热点。总的来说，无论基于物理吸收剂量或RBE加权剂量，鲁棒优化后靶区和危及器官的剂量变化明显减少，计划的鲁棒性得到了很好的提升。然而，鲁棒优化方法在一定程度上牺牲了标称场景下的计划治疗质量[25]。
cGy(RBE) 感兴趣区 剂量参数 常规优化 鲁棒优化 $\Delta $值 临床靶体积 ${D}_{95{\text%}}$ 95.00 95.00 0.00 $ {D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 117.68 119.08 ↑1.40 ${\Delta D}_{95{\text%}}$ 32.50 18.50 ↓14.00 ${\Delta D}_{50{\text%}}$ 5.50 2.50 ↓3.00 $ {\Delta D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 13.11 5.07 ↓8.04 危及器官 $ {D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 55.94 55.84 ↓0.10 ${\Delta D}_{5{\text%}}$ 58.00 39.00 ↓19.00 $ {\Delta D}_{\mathrm{m}\mathrm{a}\mathrm{x}} $ 62.46 36.17 ↓26.28 -
与基于PTV的常规优化方法相比，鲁棒优化方法加入了不确定性因素进行优化，所以会在一定程度上牺牲标称场景下的剂量分布，但同时也提高了计划的鲁棒性，有效保护了OAR。本文研究发现，如果考虑单能离子束中
$\alpha $ 和$ \beta $ 值存在$ \pm 20\text{%} $ 误差，则在优化计算中该误差作为一个确定性优化问题，无法实现鲁棒优化,但并不影响本文的结论。现有研究将RBE参数误差作为一个随机性问题，并基于可变的敏感度分析方法分析了不同误差大小对放疗计划RBE加权剂量分布的影响[26]。鲁棒优化的计划质量与多种因素有关，比如射束方向、束流参数、优化算法等。本文研究还对共轭梯度法和内点法的优化结果进行了比较，发现采用共轭梯度优化算法后靶区的剂量分布更优，但OAR低剂量区域(剂量限值之内)的剂量变化略微增大。本文设计了碳离子放疗的两套鲁棒性治疗计划，一套针对于物理吸收剂量，一套针对于RBE加权剂量，两者结果均表明计划的鲁棒性提升效果很好。相较于将RBE的优化近似于LET的优化方法，本研究基于RBE混合束模型鲁棒优化计算RBE加权剂量的方法更加直接，并证实了这一方法的可行性。将该方法与国产自主设计的碳离子放疗治疗计划系统进行集成，用更多的临床病例进行测试是未来的研究工作之一。
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